发现Nimbus|彼岸
Ambiguous figures, 1919
Max Ernst (恩斯特)
远行者说
本期彼岸栏目文章是《布氏心法》系列第二篇，发表于2011年3月，讲述布斯博士投资孵化的一家早期生物科技创业公司Nimbus Discovery的故事。我推荐这篇文章是因为它生动地阐明了Nimbus独特的“虚拟整合，全球分布”的研发运营模式和以项目资产为中心的有限责任公司LLC结构。除了公司本身在新药发现技术上的独门绝技之外，这两项关于研发模式与公司结构的尝试也是大胆创新之举。布斯博士和他的投资团队基于资本效率优化的理念，在行业中率先采用了这种新颖的研发模式，来管控早期生物科技投资的风险，可谓用心良苦。关于LLC结构的精巧设计，本系列下一篇文章会详细论述，请读者耐心等待，且听下回分解。
2015年3月，Nimbus Discovery公司成功完成B轮融资4300万美元，改名为Nimbus Therapeutics。4月，公司最领先的研发项目ACC（合成酶）开始I期临床，针对NASH（非酒精性脂肪性肝炎）适应症展开试验。时至今日，再回过头去读布斯博士当年的文稿，今昔对照，更加耐人寻味。希望布斯博士的探索和足迹对研发客的读者们有所启迪。
比尔﹒盖茨刚刚给我们的初创公司——Nimbus Discovery有限责任公司——注资，作为该公司种子轮融资的进一步扩充。
在某种程度上，这一消息可能显得意外。但实际上，比尔﹒盖茨一直以来都是生物技术的支持者：他是ICOS公司的创始投资人，并担任该公司的董事会成员达15年之久，而更重要的，他还是Schrödinger这家全球领先的计算机药物研发公司最大的出资人，也是我们在Nimbus的创始合伙人。
所以，接受该笔融资后，我们正让Nimbus从“隐形模式”中脱颖而出。这个公司的故事是这样的。
2009年，我们与Schrödinger公司一起创办了Nimbus，过去几年里，在阿特拉斯创投公司（Atlas）对其进行培育。公平的说，Nimbus绝对是一家非传统的生物技术公司，有着三方面显著的特征。
1. 与Schrödinger公司间独有的药物研发合作关系。这种关系使得他们可以使用一整套前所未有的技术系统，而不需为独自建立该项能力背负财务压力。除了Schrödinger公司类型丰富的软件产品，在我们看来，该公司最宝贵的财富是一项名为WaterMap的新技术，对特定的水分子在药物靶标结合位点的能量进行评测。
2. “虚拟整合、全球分布”的超级精益研发运营模式。建构这一模型的目的是获得出色的资金效益。我们真正将虚拟药物研发的方法应用到极致。通过研发外包所支配的外部合同工人数是公司内部正式员工人数的10到15倍。
该公司的核心团队是两个非同反响的人物（罗萨纳·卡佩勒和乔纳森·孟塔古），他们不仅是打造新型生物技术公司的老手，还擅长构建远程工作流程和联合合作者。我们已经在多家离岸CRO合作伙伴中建立起几个团队，一同在生物学、化学、结晶学和体外实验等领域展开工作，并建立了一只包括学术伙伴和意见领袖的核心合作队伍。我们认为，在这样的架构下，有能力展开3~4个项目。
这种研发模式已经初见成效：以不足200万美元的投入，我们开发出了一个选择性强效IRAK-4抑制剂（用于抗癌、对抗炎症）和一系列针对其他靶点的先导化合物骨架。
这一运营模式最核心的特征之一，是通过在所谓的“引擎室”中心对计算机模拟试验模型进行优化，来完成对各个部分的虚拟整合。WaterMap和其他类似工具的应用有赖于对结构模型的持续加强，这就需要实时将项目数据整合进来。我们的远程虚拟团队基本上每天都互动，整合新的信息流。这让我们不仅能用这些工具来提高药物的选择性和效力，还能更准确地获知优化分子的那些部分能实现最佳的药物代谢动力学（PK）和吸收分布代谢和排泄（ADME）效果。
3. 全新的以项目资产为中心的公司结构。这一结构提高了流动性和资本周转率。回溯到2009年，当时我们花了大量的时间来研究如何将传统C型股份有限公司（C-corp）的局限性抛弃掉，建立更为灵活的有限责任公司LLC结构，下属几家围绕特定新药靶点建立的C型公司。不少公司最近也宣布他们在进行同样的尝试，如Adimab公司和Ablexis公司。这种结构带来了不少益处。
首先，它使公司与制药企业间以项目驱动的交易变得非常“界限分明”，制药公司可以只收购有特定新药靶点的子公司，并因此而获得这个特定项目的知识产权/资产。
其次，也是很重要的一点，就是它解决了典型的药物研发资产流动性不足的问题（通过并购或IPO的方式，需7-10年）；作为股东，这种LLC结构使我们以更低的税负将资金回报给投资者。另外，它在开创这种“有选择性的交易”的同时，也保留了C型公司所具有的传统优势。
总而言之，这三大要素可以促进价值增长，但最终还是要取决于我们能发现的新药。为了找到靶点，进行有针对性的药物研发，我们采取了与传统的以“生物学”主导的靶点筛选方法大相径庭的方法。过去的经验表明，在药物研发中，对绝大多数的靶点来说，计算机模拟试验技术通常很有帮助，但它也并未带来根本性的变化。在Nimbus，我们想利用这一技术找到一些靶点，对构效关系带来新的深入认识，而非只是有些循序渐进的改善——本质上说，也就是找到10%的少数靶点，对于这些热门靶点来说，这一技术能为找到全新、差异化化学物质提供了绝佳路径。为此，我们在公司创立初的12个月里，对全行业研发管线中的数百个“热门靶点”进行了筛选，选出其中占10%左右的靶点来与Schrödinger公司一起研究。
现在我们的两个先导物项目是:
IRAK4。B细胞癌（类似于IRAK4依赖性、髓样分化因子MyD88引起的激活扩散性B细胞淋巴瘤）和炎症治疗中最受关注的免疫-激酶靶点之一。按照传统经验，要获得选择性和杀伤癌细胞效力颇具挑战；而我们努力开发出一系列同时兼顾这二者的药物，并计划在2011年底找到一个临床前候选化合物。
ACC合成酶或乙酰CoA羧化酶。在脂类代谢方面，这是一个很关键的酶，也是肥胖和肿瘤代谢领域最受关注的靶标。针对它开发有效药物是极为困难的。但我们已得到一些引人注目的针对ACC独有的变构域的先导化合物，使得差异化变得逐渐清晰。
最值得一提的是，我们的团队是真正卓越的。我们的首席科学官罗萨纳·卡佩勒，他在千禧制药公司（Millenium）工作10年之后，创立了生物制药公司Aileron Therapeutics。乔纳森·孟塔古是我们的首席商业官，曾就职于Concert医药公司、强生公司、Chiron公司和波士顿咨询公司。而Schrodinger公司则有着更丰富的人才队伍，如拉米· 法里德（Schrodinger公司董事长，Nimbus公司的创始董事会董事），还有我们化学领导者（罗恩·韦斯特、格里·哈里曼、唐娜·罗梅罗、约翰·麦考尔），他们都非常优秀。
随着这些陈述接近尾声，我们也就正式告别隐形模式，并计划很快完成A轮融资。这是多么激动人心的时刻！
原文来自 LifisciVC 博客，2011年3月
http://lifescivc.com/2011/03/discovering-nimbus/
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彼岸 布氏心法系列文章之一（第零肆玖期）：要么过度投资，要么投资不足
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译者 胡小洁
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